甲磺酸伊馬替尼片的商品名。

甲磺酸伊馬替尼片，西藥名。為抗腫瘤藥物。用于治療費(fèi)城染色體陽性的慢性髓性白血?。≒h+CML）的慢性期、加速期或急變期。

成分

本品主要成份為甲磺酸伊馬替尼。

性狀

本品為深黃色至棕黃色雙凸的薄膜衣片，除去包衣后顯白色至淡黃色。

適應(yīng)癥

本品用于：

1、治療費(fèi)城染色體陽性的慢性髓性白血病（Ph+CML）的慢性期、加速期或急變期。

2、以下適應(yīng)癥：（安全有效性信息主要來自國外研究資料。）

（1）用于治療成人復(fù)發(fā)的或難治的費(fèi)城染色體陽性的急性淋巴細(xì)胞白血病（Ph+ALL）。

（2）用于治療嗜酸細(xì)胞過多綜合癥（HES）和/或慢性嗜酸粒細(xì)胞白血?。–EL）伴有FIPlLl-PDGFRα融合激酶的成年患者。

（3）用于治療骨髓增生異常綜合癥/骨髓增生性疾?。∕DS/MPD）伴有血小板衍生生長因子受體（PDGFR）基因重排的成年患者。

（4）用于治療侵襲性系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增生癥（ASM），無D816Vc-Kit基因突變或未知c-Kit基因突變的成人患者。

（5）用于治療不能切除，復(fù)發(fā)的或發(fā)生轉(zhuǎn)移的隆突性皮膚纖維肉瘤（DFSP）。

規(guī)格

0.1g（按伊馬替尼計(jì)）。

用法用量

1、治療應(yīng)由對惡性腫瘤患者有治療經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師進(jìn)行。甲磺酸伊馬替尼應(yīng)在進(jìn)餐時(shí)服用，并飲一大杯水，以使胃腸道紊亂的風(fēng)險(xiǎn)降到最小。

通常成人每日一次，每次400mg或600mg，以及日服用量800mg即400mg劑量每天2次（在早上及晚上）。兒童和青少年每日一次或分兩次服用（早晨和晚上）。

不能吞咽藥片的患者（包括兒童），可以將藥片分散于不含氣體的水或蘋果汁中（100mg片約用50ml，400mg約用200ml）。

應(yīng)攪拌混懸液，一旦藥片崩解完全應(yīng)立即服用。只要患者持續(xù)受益，本品治療應(yīng)持續(xù)進(jìn)行。

2、特殊患者的調(diào)整劑量詳見說明書。

不良反應(yīng)

1、很常見不良反應(yīng)：

- 1全身性異常：體液潴留、水腫、疲勞。

- 2血液與淋巴系統(tǒng)異常：中性粒細(xì)胞減少、血小板減少、貧血。

- 3皮膚和皮下組織異常：眶周水腫、皮炎/濕疹/皮疹。

- 4骨骼肌、結(jié)締組織和骨異常：肌痙攣、疼痛性肌痙攣、骨骼肌肉痛包括肌痛、關(guān)節(jié)痛、骨痛。

- 5神經(jīng)系統(tǒng)異常：頭痛。

- 6消化系統(tǒng)異常：惡心、嘔吐、腹瀉、消化不良、腹痛。

- 7骨骼肌、結(jié)締組織和骨異常：停藥后肌肉骨骼疼痛（包括肌肉痛、末梢疼痛、關(guān)節(jié)痛、骨痛、脊柱痛）。

2、常見的不良反應(yīng)：

- 1全身性異常：乏力、發(fā)熱、畏寒、全身水腫、寒戰(zhàn)。

- 2血液與淋巴系統(tǒng)異常：全血細(xì)胞減少、發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少。

- 3代謝和營養(yǎng)失衡：食欲不振。

- 4皮膚和皮下組織異常：顏面浮腫、瘙癢、紅斑、皮膚干燥、脫發(fā)、盜汗、光過敏反應(yīng)。

- 5骨骼肌、結(jié)締組織和骨異常：關(guān)節(jié)腫脹。

- 6精神異常：失眠。

- 7神經(jīng)系統(tǒng)異常：頭暈、味覺障礙、感覺異常、感覺減退。

- 8眼部異常：眼瞼水腫、結(jié)膜炎、流淚增多、視力模糊、結(jié)膜出血、眼干。

- 9血管異常：潮紅、出血，不常見：血腫、高血壓、硬腦膜下血腫、低血壓、四肢發(fā)冷、雷諾氏現(xiàn)象。

- 10呼吸道、胸和縱隔異常：鼻衄、呼吸困難、咳嗽。

- 11消化系統(tǒng)異常：腹脹、脹氣、便秘、胃食道返流、口干、胃炎。

- 12肝膽系統(tǒng)異常：肝酶升高。

- 13骨骼肌、結(jié)締組織和骨異常：關(guān)節(jié)腫脹。

禁忌

對本藥活性物質(zhì)或任何賦形劑成份過敏者禁用。

注意事項(xiàng)

1、已有報(bào)道，本品治療的患者有明顯的左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）減少，以及充血性心力衰竭的癥狀。在動物實(shí)驗(yàn)中顯示，c-Abl酶抑制劑能引起心肌細(xì)胞的強(qiáng)烈反應(yīng)。大鼠的致癌性試驗(yàn)中，已有心肌疾病的報(bào)道。

因此，對有心血管疾病危險(xiǎn)或有心臟疾病的患者應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測，應(yīng)用本品治療的老年患者或有心臟疾病史的患者，應(yīng)首先測左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF），在治療期間，患者有明顯的心衰癥狀應(yīng)全面檢查，并根據(jù)臨床癥狀進(jìn)行相應(yīng)治療。

2、甲磺酸伊馬替尼治療第一個(gè)月宜每周查一次全血象，第二個(gè)月每兩周查一次，以后則視需要而定（如每2-3個(gè)月查一次）。若發(fā)生嚴(yán)重中性粒細(xì)胞或血小板減少，應(yīng)調(diào)整劑量。

3、開始治療前應(yīng)檢查肝功能（轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素和堿性磷酸酶），隨后每月查一次或根據(jù)臨床情況決定，必要時(shí)應(yīng)調(diào)整劑量。對輕、中、重肝功能損害患者應(yīng)監(jiān)測其血象和肝酶。

肝功能衰竭患者甲磺酸伊馬替尼的暴露量可能會增加。肝功損害者慎用本品。嚴(yán)重肝功能衰竭者在認(rèn)真進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)-效益比評估后，才能使用甲磺酸伊馬替尼。

應(yīng)謹(jǐn)記GIST患者可能有肝轉(zhuǎn)移，從而增加肝功能的損害。曾有一位常規(guī)服用對乙酰氨基酚治療發(fā)熱的患者死于急性肝衰竭。盡管準(zhǔn)確的死因目前尚不知，同時(shí)服用甲磺酸伊馬替尼和對乙酰氨基酚時(shí)需謹(jǐn)慎。

4、伊馬替尼與大劑量化療藥合用時(shí)，已觀察到一過性的肝毒性，患者轉(zhuǎn)氨酶升高并出現(xiàn)高膽紅素血癥?；熀嫌靡榴R替尼時(shí)，可能引起肝功能不全．要注意監(jiān)測肝功。

5、同時(shí)服用甲磺酸伊馬替尼和CYP3A4誘導(dǎo)劑?？娠@著降低伊馬替尼的總暴露量，因此增加潛在治療失敗的危險(xiǎn)。因此應(yīng)避免甲磺酸伊馬替尼與CYP3A4誘導(dǎo)劑合用。

6、大約有2．5%新診斷CML患者服用甲磺酸伊馬替尼時(shí)發(fā)生嚴(yán)重水潴留（胸水、水腫、肺水腫、腹水和淺表浮腫），因此建議定期監(jiān)測體重。

應(yīng)仔細(xì)評價(jià)體重的增加，必要時(shí)采取適當(dāng)?shù)闹С种委?。特別是兒童患者，水潴留可能不出現(xiàn)可以識別的水腫。

7、水潴留可以加重或?qū)е滦乃?，目前尚無嚴(yán)重心衰患者（按紐約心臟學(xué)會分類法的Ⅲ～I(xiàn)V級）臨床應(yīng)用甲磺酸伊馬替尼的經(jīng)驗(yàn)，對這些患者用本藥要謹(jǐn)慎，青光眼的患者也應(yīng)慎用。

8、已證實(shí)某些嗜酸性粒細(xì)胞增多綜合征（HES）伴有心臟損害的患者，出現(xiàn)心源性休克/左心室功能紊亂與使用伊馬替尼有關(guān)。據(jù)報(bào)道，可以通過全身使用類固醇激素、循環(huán)支持治療和暫時(shí)停用伊馬替尼使病情改善。

骨髓增生異常/骨髓增生性疾病及系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增生癥可能與高嗜酸性粒細(xì)胞濃度有關(guān)。因此應(yīng)考慮對HES/CEL的患者，MDS/MPD或高嗜酸性粒細(xì)胞引起SM的患者進(jìn)行超聲心動圖檢查及血清肌鈣蛋白的測定。

如果出現(xiàn)任何一項(xiàng)測量結(jié)果異常，應(yīng)預(yù)防性的使用全身類固醇治療（1-2㎎/kg）1-2周，并同時(shí)使用伊馬替尼進(jìn)行治療。

9、在GIST臨床試驗(yàn)中，報(bào)告有8例患者（5.4%）出現(xiàn)胃腸道出血和4例患者（2.7%）出現(xiàn)腫瘤內(nèi)出血。根據(jù)腫瘤的部位不同，腫瘤內(nèi)出血可能發(fā)生在腹腔內(nèi)，也可能發(fā)生在肝內(nèi)。

這類患者的腫瘤內(nèi)出血也有可能表現(xiàn)為胃腸道出血，因此，在治療開始階段應(yīng)監(jiān)測患者的胃腸道癥狀。

10、實(shí)驗(yàn)室檢查：

（1）本品治療期間應(yīng)定期進(jìn)行全血細(xì)胞計(jì)數(shù)檢查。接受本品治療的CML患者常伴發(fā)中性粒細(xì)胞減少癥或血小板減少癥。

然而血細(xì)胞減少癥的發(fā)生也取決于疾病分期，與CML慢性期患者相比，加速期CML或急變期更常見。此時(shí)應(yīng)中斷本品治療或減量。

（2）接受本品治療的患者應(yīng)定期監(jiān)測肝功能（轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素、堿性磷酸酶）。若出現(xiàn)異常即應(yīng)中斷和/或減量。

（3）本品及其代謝產(chǎn)物幾乎不通過腎臟排泄。肌酐清除率（CrCL）隨著年齡的增長而下降，但年齡對本品的藥代動力學(xué)無顯著影響。

腎功能不全患者的伊馬替尼血漿暴露量似乎高于腎功能正常的患者，可能是由于這些患者的血漿中α酸性糖蛋白（AGP）-一種伊馬替尼結(jié)合蛋白–水平增高所致。

伊馬替尼的血漿暴露量與按肌酐清除率評價(jià)的腎功能不全無相關(guān)性，即與輕度（CrC-L：40-59ml/min）和重度（CrCL：<20ml/min）腎功能不全無相關(guān)性。如果患者不能耐受，可降低伊馬替尼的起始劑量。

（4）臨床前研究表明，伊馬替尼不易通過血腦屏障。尚未在人體進(jìn)行過研究。

（5）在大鼠2年的致癌研究結(jié)果已顯示在陰頸包皮、陰蒂、腎和膀胱有癌變，沒有在人體中發(fā)現(xiàn)有膀胱、腎癌增加的報(bào)道。

（6）在本品治療期間，對甲狀腺切除患者用左甲狀腺素治療時(shí)，有甲狀腺功能減退的報(bào)道，在這類患者中應(yīng)監(jiān)測其TSH水平。

11、兒童和青少年：己有報(bào)告顯示接受伊馬替尼的兒童和青春前期青少年出現(xiàn)發(fā)育遲緩。暫不知伊馬替尼延長治療對兒童發(fā)育的長期影響。因此，建議對使用伊馬替尼的兒童的發(fā)育情況進(jìn)行密切監(jiān)測。

12、對駕駛員和機(jī)器操縱者能力的影響：尚無有關(guān)對駕駛員或機(jī)器操縱者能力可能發(fā)生的影響的信息和資料。

該品不良反應(yīng)提醒患者在治療期間可能有頭暈或視力模糊的癥狀，因此，當(dāng)患者開車或操縱機(jī)器時(shí)應(yīng)注意。

13、孕婦及哺乳期婦女用藥：

（1）妊娠：

動物研究表明本藥存在生殖毒性（見毒理研究的生殖毒性部分）。目前尚缺乏孕婦使用伊馬替尼的資料，對胎兒可能的毒性目前不詳。

除非確有必要，否則妊娠期間不宜應(yīng)用。如妊娠期間服用甲磺酸伊馬替尼，必須告知其對胎兒可能的危害。育齡期婦女在服用甲磺酸伊馬替尼期間應(yīng)建議其同時(shí)進(jìn)行有效的避孕。

（2）哺乳：

伊馬替尼和其代謝產(chǎn)物能分泌入人的乳汁中。伊馬替尼和其代謝產(chǎn)物在乳汁血漿中的濃度比分別為0.5和0.9，說明代謝物進(jìn)入乳汁中的比例更高。

根據(jù)伊馬替尼和其代謝產(chǎn)物合并濃度以及嬰兒每日乳汁的最大攝入量，嬰兒總體藥物暴露很低，僅占療效量的約10%，但是由于尚不知道伊馬替尼低劑量對嬰兒暴露的影響，因此，正在服用本品的女性不應(yīng)哺乳。

14、兒童用藥：主要來自國外兒童研究數(shù)據(jù)，中國兒童人群用藥安全有效性數(shù)據(jù)有限。尚無3歲以下兒童用藥經(jīng)驗(yàn)。

15、老年用藥：與年齡有關(guān)的肌酐清除率的降低對甲磺酸伊馬替尼的藥代動力學(xué)無明顯影響。

應(yīng)用本品治療的老年患者或有心臟疾病史的患者，應(yīng)首先測左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF），在治療期間，患者有明顯的心衰癥狀，應(yīng)全面檢查，并根據(jù)臨床癥狀進(jìn)行相應(yīng)治療。

15、藥物過量：治療劑量以上的用藥經(jīng)驗(yàn)有限。僅有自發(fā)性報(bào)告的個(gè)別病例和文獻(xiàn)中對甲磺酸伊馬替尼過量的個(gè)案報(bào)道。一般這些病例病情都有改善或恢復(fù)。若發(fā)生過量，應(yīng)密切觀察病人，并給予適當(dāng)?shù)闹С中灾委煛?/p>

藥理作用

1、伊馬替尼在體內(nèi)外均可在細(xì)胞水平上抑制Bcr-Ab1酪氨酸激酶，能選擇性抑制Bcr-Ab1陽性細(xì)胞系細(xì)胞、費(fèi)城染色體陽性（Ph+）的慢性髓性白血?。–ML）和急性淋巴細(xì)胞白血病患者的新鮮細(xì)胞的增殖和誘導(dǎo)其凋亡。

2、此外，伊馬替尼還可抑制血小板衍化生長因子（PDGF）受體、干細(xì)胞因子（SCF），c-Kit受體的酪氨酸激酶，從而抑制由PDGF和干細(xì)胞因子介導(dǎo)的細(xì)胞行為。

3、胃腸道間質(zhì)腫瘤（GIST）細(xì)胞表達(dá)活性kit突變，體外實(shí)驗(yàn)顯示伊馬替尼抑制GIST細(xì)胞的增殖并誘導(dǎo)其凋亡。

4、有極少在臨床產(chǎn)生耐藥的報(bào)道，關(guān)于伊馬替尼耐藥的發(fā)生，初始耐藥（從開始治療即無效）和繼發(fā)耐藥的區(qū)別是在整個(gè)伊馬替尼的暴露進(jìn)程中顯示無效，Bcr-Ab1酪氨酸激酶，在疾病進(jìn)程中增加，即為產(chǎn)生耐藥的分子機(jī)制。

在治療的患者中產(chǎn)生耐藥發(fā)生率很低，或者是沒有按照要求服藥。因此，治療應(yīng)盡早開始，同時(shí)劑量應(yīng)嚴(yán)格按要求服用。