登革熱（dengue fever）是登革熱病毒引起、伊蚊傳播的一種急性傳染病。臨床特征為起病急驟，高熱，全身肌肉、骨髓及關(guān)節(jié)痛，極度疲乏，部分患可有皮疹、出血傾向和淋巴結(jié)腫大。應(yīng)做好疫情監(jiān)測，以便及時采取措施控制擴(kuò)散。患者發(fā)病最初5天應(yīng)防止其受蚊類叮咬，以免傳播。典型患者只占傳染源的一小部分，所以單純隔離患者不足以制止流行。預(yù)防措施的重點(diǎn)在于防蚊和滅蚊。應(yīng)動員群眾實行翻盆倒罐，填堵竹、樹洞。對飲用水缸要加蓋防蚊，勤換水，并在缸內(nèi)放養(yǎng)食蚊魚。室內(nèi)成蚊可用敵敵畏噴灑消滅，室外成蚊可用50%馬拉硫磷、殺螟松等作超低容量噴霧，或在重點(diǎn)區(qū)域進(jìn)行廣泛的藥物噴灑。登革熱的預(yù)防接種目前還處于研究階段，不能用于疫區(qū)。

發(fā)現(xiàn)歷史

1779年在埃及開羅、印度尼西亞雅加達(dá)及美國費(fèi)城發(fā)現(xiàn)該病毒，并據(jù)癥狀命名為關(guān)節(jié)熱和骨折熱。

1869年由英國倫敦皇家內(nèi)科學(xué)會命名為登革熱。登革熱屬于黃熱病毒屬，因此又稱為黃病毒。

病毒結(jié)構(gòu)

登革熱病毒為大小約50nm的有包膜病毒。在4℃冰箱中可保存數(shù)星期，用冰凍干燥法可以保存數(shù)年。對紫外線比較敏感，數(shù)分鐘就可滅活。

登革熱病毒是一個多層次、足球狀的結(jié)構(gòu)，缺少許多人類病毒獨(dú)有的長尖凸出。與其它病毒一樣，登革熱病毒的基因組包被在蛋白質(zhì)外殼中，周圍環(huán)繞著一層脂膜。但異常的是，登革熱病毒的基因組依次被90張盔甲狀的蛋白質(zhì)外殼緊緊包被。

重重包被的外殼使得登革熱病毒更難感染細(xì)胞。但病毒可以跨越這個屏障：細(xì)胞吞噬病毒并將病毒“誘騙”到脂囊泡中后，病毒膨脹，掙裂其蛋白盔甲，這樣病毒的脂膜就可與細(xì)胞的脂囊泡結(jié)合，釋放出病毒，病毒得以在細(xì)胞內(nèi)增殖。

傳播途徑

登革出血熱/登革休克綜合征（DHF/DSS）的病原體，以埃及伊蚊和白紋伊蚊為傳播媒介，廣泛流行于全球熱帶及亞熱帶的60多個國家和地區(qū)，每年超過一億人受感染，25億以上的人受到威脅，登革病毒的傳播現(xiàn)已經(jīng)成為熱帶、亞熱帶地區(qū)嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題。

登革熱（dengue?fever）是登革熱病毒引起的一種急性傳染病。通常由在白天叮咬人的埃及伊蚊和白紋伊蚊傳播。這種疾病最初發(fā)生在熱帶地區(qū)，通常大多是發(fā)生在這些地區(qū)的雨季，這種環(huán)境下極易滋生大量攜帶病毒的蚊子。傳染病的爆發(fā)規(guī)模越來越大，情況越來越嚴(yán)重，其中登革熱出血熱的比例也越來越大。世界衛(wèi)生組織每年都收到大約500000份登革熱病例的報告，全球每年發(fā)生5,000萬到1億例登革熱，更有24.5億人受到感染的威脅。

病毒類型

登革（Dengue）意思是得了這種病的人，由于肌肉關(guān)節(jié)疼痛，走起路來就像穿夾腳高跟鞋的女人。登革熱分為普通登革熱和出血登革熱，后者死亡率較高。登革熱病毒分化成四大家族，被病毒學(xué)家稱為DF－1、DF－2、DF－3、DF－4病毒型。

因為四個家族成員都可能發(fā)生基因變異，所以引發(fā)的病也就不只是刻板的一種臨床類型，除典型登革熱外，還有更厲害的登革出血熱、登革休克綜合征。

臨床表現(xiàn)

登革熱是登革病毒經(jīng)蚊媒傳播引起的急性蟲媒傳染病。登革病毒感染后可導(dǎo)致隱性感染、登革熱、登革出血熱。典型的登革熱臨床表現(xiàn)為起病急驟、高熱、頭痛、肌肉痛、骨關(guān)節(jié)劇烈酸痛、部分患者出現(xiàn)皮疹、出血傾向、淋巴結(jié)腫大、白細(xì)胞計數(shù)減少、血小板減少等。

致病機(jī)理

經(jīng)動物猴實驗，以登革病毒作初次感染，發(fā)現(xiàn)病毒在病毒血癥前已侵入附近淋巴組織，以后迅速擴(kuò)展至全身淋巴組織，病毒血癥消失后，病毒仍可在白細(xì)胞等組織細(xì)胞中復(fù)制，并再次進(jìn)入血循環(huán)中，與抗體結(jié)合形成免疫復(fù)合物。第二次感染時，組織細(xì)胞中的病毒量比初次感染時明顯增多，如將登革病毒抗體注入猴體內(nèi)后，再以登革病毒攻擊，其病毒量比對照組猴（注射無登革病毒抗體的猴）高51倍。同時也發(fā)現(xiàn)有登革病毒抗體者的白細(xì)胞培養(yǎng)病毒，其白細(xì)胞內(nèi)病毒復(fù)制的陽性率比無抗體者的白細(xì)胞明顯增高，以上實驗證明病毒繁殖明顯增加的原因與抗體存在有關(guān)。

血清學(xué)研究證實，登革病毒表面存在原封不動種不同的抗源決定簇，即群特異性決定簇和型特異性決定簇，群特異性決定簇為黃病毒（包括登革病毒在內(nèi)）所共有，其產(chǎn)生的抗體對登革病毒感染有較強(qiáng)的增強(qiáng)作用，稱增強(qiáng)性抗體，型特異性決定簇產(chǎn)生的抗體具有較強(qiáng)的中和作用，稱中和抗體，能中和同一型登革病毒的再感染，對異型病毒也有一定中和能力。二次感染時，如血清中增強(qiáng)性抗體活性弱，而中和抗體活性強(qiáng)，足以中和入侵病毒，則病毒血癥迅速被消除，患者可不發(fā)病，反之，體內(nèi)增強(qiáng)性抗體活性強(qiáng)，后者與病毒結(jié)合為免疫復(fù)合物，通過單核細(xì)胞或巨噬細(xì)胞膜上的Fc受體，促進(jìn)病毒在這些細(xì)胞中復(fù)制。稱抗體信賴性感染增強(qiáng)現(xiàn)象（Antibody-dependent?enhancement,ADE），導(dǎo)致登革出血熱發(fā)生。有人發(fā)現(xiàn)Ⅱ型登革病毒株有多個與抗體依賴性感染增強(qiáng)現(xiàn)象有關(guān)的抗源決定簇，而其他型病毒株則無這種增強(qiáng)性抗原決定簇，故Ⅱ型登革病毒比其他型病毒易引起登革出血熱。

含有登革病毒的單核細(xì)胞，在登革病毒抗體的存在下大量繁殖并轉(zhuǎn)運(yùn)到全身，成為免疫反應(yīng)的靶細(xì)胞，由活性T細(xì)胞激活單核細(xì)胞，釋放各種化學(xué)介質(zhì)，激活的T細(xì)胞本身亦可釋放一系列淋巴因子。這些生物活性物質(zhì)激活補(bǔ)體系統(tǒng)與凝血系統(tǒng)，使血管通透性增加，DIC形成，導(dǎo)致出血和休克?；颊哐薪M胺增高，組胺可擴(kuò)張血管，增加血管通透性，Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)參與存在。登革病毒抗原與有Fc受體和病毒受體的血小板相結(jié)合，登革病毒抗體與血小板上的病毒抗原結(jié)合，產(chǎn)生血小板聚集、破壞，導(dǎo)致血小板減少，患者骨髓呈抑制，血小板生成減少。血小板減少可導(dǎo)致出血，還可影響血管內(nèi)皮細(xì)胞的功能。免疫復(fù)合物沉積于血管壁，激活補(bǔ)體系統(tǒng)，引起血管壁的免疫病理損傷，Ⅲ型變態(tài)反應(yīng)也參與發(fā)病。

疫苗研究

由于登革病毒有四個血清型，DHF/DSS的發(fā)病機(jī)制可能與ADE有關(guān)，即初次感染產(chǎn)生的型特異性抗體不僅對其他型別的登革病毒沒有交叉免疫保護(hù)作用，甚至在異型病毒二次感染時還可能增強(qiáng)病毒的感染，導(dǎo)致更為嚴(yán)重的DHF/DSS。因此，唯一安全有效的登革疫苗的研究戰(zhàn)略應(yīng)該是：研制四個血清型的登革病毒疫苗，即由四種血清型登革病毒有效免疫原構(gòu)成的、可以同時刺激人體產(chǎn)生相應(yīng)抗體，并抑制四個型病毒中任何一種型別病毒的四聯(lián)多價疫苗。

登革病毒可以在蚊傳代細(xì)胞和一些動物的傳代細(xì)胞上繁殖，但病毒的產(chǎn)量很低，且病毒的繁殖特性不穩(wěn)定，不適合于直接研制成弱毒或滅活疫苗。而比較高產(chǎn)的鼠腦源性病毒，也因為異源性和毒力不穩(wěn)定，而難于開發(fā)成有效的用于人類的疫苗。

國外已篩選出登革病毒1、2、3、4型的減毒活疫苗候選株，并對這些疫苗株進(jìn)行了安全性和免疫效果評價。此外，一種包括4個型別登革病毒的聯(lián)合減毒活疫苗的試驗也在進(jìn)行中，接種者可同時對4個型病毒產(chǎn)生抗體，從而可避免單一型疫苗免疫后再受另一型病毒感染時可能發(fā)生的ADE現(xiàn)象。

利用各種工程菌株，在體外高效表達(dá)和生產(chǎn)上述四個血清型的登革病毒的免疫原，以研發(fā)登革熱亞單位疫苗。研究較多的有DEN重組NS1蛋白、E蛋白和PreM-E-NS1融合蛋白、單價或多價的DNA疫苗、多種型別的嵌合疫苗以及基因工程活疫苗等。

研究進(jìn)展

登革病毒疫苗的研究至2006年已有近60年的歷史，雖然有幾種登革病毒候選疫苗進(jìn)入不同的研究階段，但至2006年尚無安全有效的疫苗被批準(zhǔn)使用。

2012年9月11日，法國疫苗生產(chǎn)商賽諾菲—巴斯德公司研發(fā)的“CYD-TDV”活性減毒登革熱疫苗通過二期臨床試驗，相關(guān)研究報告發(fā)表在英國醫(yī)學(xué)刊物《柳葉刀》上。臨床試驗結(jié)果顯示該疫苗對3種登革熱病毒株都有預(yù)防效果，是一種安全有效的登革熱疫苗。報告還說，該公司正在對10個亞洲和拉美國家的3.1萬名兒童和青少年進(jìn)行大規(guī)模的三期臨床試驗，以更好地了解該疫苗在不同流行病學(xué)環(huán)境下和在更廣泛人群中的效力。

2013年新加坡和中國科學(xué)家合作開發(fā)出對抗登革熱的新疫苗。如果臨床試驗獲得成功，它將成為首個可同時預(yù)防登革熱所有四種常見亞型的疫苗。這一研究由新加坡科技研究局下屬的新加坡免疫學(xué)組、新加坡諾華熱帶疾病研究所和中國軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院微生物流行病研究所合作完成。

爆發(fā)案例

2014年8月26日，多米尼加公共衛(wèi)生部證實，登革熱和基孔肯雅熱疫情正在多米尼加各地蔓延，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)登革熱和基孔肯雅熱疑似病例近50萬例，其中54人不治身亡。

多米尼加公共衛(wèi)生部有關(guān)負(fù)責(zé)人說，現(xiàn)已確認(rèn)6975例登革熱感染病例，其中48人死亡；2014年4月暴發(fā)的基孔肯雅熱疫情蔓延更為迅猛，迄今已報告42．94萬例基孔肯雅熱疑似病例，其中6人死亡。

多米尼加的登革熱尤其是基孔肯雅熱疫情尚未得到有效控制。政府有關(guān)部門正嚴(yán)密監(jiān)控疫情蔓延情況，并積極采取清除蚊蟲滋生地、噴灑藥物等防控措施，以遏制登革熱和基孔肯雅熱疫情進(jìn)一步蔓延。