他克莫司軟膏為白色至淡黃色軟膏，用于治療皮炎。他克莫司軟膏是世界上首個非糖皮質(zhì)激素外用免疫調(diào)節(jié)劑，不含激素。該藥物系屬免疫調(diào)節(jié)劑，結(jié)構(gòu)系大環(huán)內(nèi)酯類，具有相對分子質(zhì)量小、皮膚滲透性好的特點，適宜于外用。他克莫司軟膏作用機制是與T淋巴細(xì)胞的胞質(zhì)蛋白結(jié)合，抑制鈣調(diào)磷蛋白磷酸酶的磷酸酯酶活性，進而抑制多種細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)的表達(dá)和釋放，產(chǎn)生強大的抗炎作用;同時可促進皮膚膠原的合成和皮膚屏障功能的恢復(fù)。該藥既可替代激素類制劑的抗炎作用，又避免了長期外用激素制劑引起的不良反應(yīng)。

化學(xué)組成

藥品主要成分及其化學(xué)名稱為：

他克莫司

[3S-[3R*[E - 1S*,3S*,4S*],4S*,5R*,8S*,9E,12R*,14R*,15S*,16R*,18S*,19S*,26aR*]]-5,6,8,11,12,13,14,15,16,17,18,19,24,25,26,26a-十六氫-5,19-二羥基-3-[2- - 4-羥基-3-甲氧環(huán)己基-1-甲乙烯基]-14,16-二甲氧基-4,10,12,18-四甲基-8- - 2-丙烯基-15,19-環(huán)氧-3H-吡啶并[2,1-c][1,4]氧雜氮雜環(huán)二十三碳烯-1,7,20,21 - 4H,23H-四酮，一水合物。

其結(jié)構(gòu)式為：

分子式：C44H69NO12.H2O

分子量：822.05

適應(yīng)癥

適用于因潛在危險而不宜使用傳統(tǒng)療法、或?qū)鹘y(tǒng)療法反應(yīng)不充分、或無法耐受傳統(tǒng)療法的中到重度特應(yīng)性皮炎患者，作為短期或間歇性長期治療0.03%和0.1%濃度的本品均可用于成人，但只有0.03%濃度的本品可用于2歲及以上的兒童。

用法用量

成人 0.03%和0.1%他克莫司軟膏 在患處皮膚涂上一薄層本品，輕輕擦勻，并完全覆蓋，一天兩次，持續(xù)至特應(yīng)性皮炎癥狀和體征消失后一周。封包療法可能會促進全身性吸收，其安全性未進行過評價。本品不應(yīng)采用封包敷料外用。 兒童 0.03%他克莫司軟膏 在患處皮膚涂上一薄層本品，輕輕擦勻，并完全覆蓋，一天兩次，持續(xù)至特應(yīng)性皮炎癥狀和體征消失后一周。封包療法可能會促進全身性吸收，其安全性未進行過評價。

普特彼 - 他克莫司軟膏 不應(yīng)采用封包敷料外用。

注意事項

一般注意事項

普特彼軟膏應(yīng)避免用于可能惡化的皮膚病和惡性皮膚病。一些惡性皮膚病，如皮膚T細(xì)胞淋巴瘤可能很像特應(yīng)性皮炎。

不推薦使用普特彼軟膏治療內(nèi)塞頓綜合征或其他皮膚病患者，因為可能會增加他克莫司的全身性吸收。普特彼軟膏對彌漫性紅皮病患者治療的安全性尚未建立。

外用普特彼軟膏可能會引起局部癥狀，如皮膚燒灼感（灼熱感、刺痛、疼痛）或癌癢。局部癥狀最常見于使用普特彼軟膏的最初幾天，通常會隨特應(yīng)性皮炎受累皮膚好轉(zhuǎn)而消失。應(yīng)用0.1%普特彼軟膏治療時．90%的皮膚燒灼感持續(xù)時間介于2分鐘至3小時（中位時問為15分鐘）之間．90%的癌癢癥狀持續(xù)時間介于3分鐘至10小時（中位時間為20分鐘）之間。（見不良反應(yīng)）。

細(xì)菌和病毒性皮膚感染

普特彼軟膏在臨床上對感染性特應(yīng)性皮炎的安全性和有效性未進行過評價。在開始使用普特彼軟膏治療前，應(yīng)首先消除治療部位的感染灶。

特應(yīng)性皮炎患者易患淺表皮膚感染，包括皰疹性濕疹（Kaposi水痘樣疹）．使用普特彼軟膏治療可能會增加帶狀皰疹病毒感染（水痘或帶狀皰疹），單純皰疹病毒感染或皰疹性濕疹發(fā)生的風(fēng)險。

淋巴結(jié)病患者

在臨床研究中，13494例病人中有112例報告有淋巴結(jié)病（占0.8%），通常與感染有關(guān)（尤其是皮膚感染）．在給予相應(yīng)抗生索治療后緩解。這112例患者中大多數(shù)有明確的病因，或最終消退。接受免疫抑制劑治療（例如全身性使用他克莫司）的器官移植患者發(fā)生淋巴瘤的危險性增加，因此，接受普特彼軟膏治療并出現(xiàn)淋巴結(jié)病的患者應(yīng)調(diào)查其淋巴結(jié)病的病因。如果沒有明確找到淋巴結(jié)病的病因，或患者同時患有急性傳染性單核細(xì)胞增多癥，應(yīng)考慮中斷使用普特彼軟膏。對發(fā)生淋巴結(jié)病的患者應(yīng)進一步監(jiān)察以確保淋巴結(jié)病消退。

陽光暴露

在治療過程中，病人應(yīng)最低限度減少或避免自然或人工日光暴露，即使在皮膚上沒有普特彼時。尚不清楚普特彼軟膏是否干擾皮膚對紫外線損傷的反應(yīng)。

免疫受損病人

普特彼軟膏對免疫受損病人的療效和安全性未進行過研究。

腎功能不全

據(jù)報告罕有上市后接受普特彼軟膏治療的病人發(fā)生急性腎衰的病例。全身性吸收更可能發(fā)生在表皮屏障受損的病人，特別是體表大面積應(yīng)用普特彼軟膏者。有腎功能不全傾向的病人應(yīng)引起注意。

患者須知

患者應(yīng)如何使用普特彼軟膏？

1．按照處方準(zhǔn)確使用普特彼軟膏。

2．只將普特彼軟膏用于濕疹受累的皮膚區(qū)域。

3．短期應(yīng)用。必要時可間斷性重復(fù)使用。

4.當(dāng)濕疹的癥狀和體征，如瘙癢、紅斑和皮膚發(fā)紅消失時或達(dá)到醫(yī)生要求時，停用普特彼軟膏。

5．在用普特彼軟膏治療后如果濕疹癥狀復(fù)發(fā)，請聽從醫(yī)生的建議。

下列情況應(yīng)盡快向醫(yī)生報告：

1．用普特彼軟膏后癥狀惡化，

2．皮膚感染，

3．治療六周后癥狀未改善。有時其他皮膚病可能看起來像濕疹。

為用好普特彼軟膏，建議病人：

1．在應(yīng)用普特彼前洗手。

2．在濕疹受累皮膚區(qū)域擦一辨層普特彼軟膏，一日兩次。

3．使用控制濕疹的癥狀和體征所需的最少量普特彼軟膏。

4．如果是護理人員給病人應(yīng)用普特彼軟膏，或者是病人自己非手部應(yīng)用，在應(yīng)用普特彼軟膏后請用肥皂和水洗手，這樣可以消除手上殘留的藥物?！?/p>

5．在剛剛使用普特彼軟膏后不要洗澡、淋浴或游泳，這樣可能會沖掉藥物。

6．保濕劑可與普特彼軟膏一起使用。但要首先咨詢醫(yī)生所用產(chǎn)品是否適合于他們。因為濕疹病人的皮膚可能非常干燥，保持良好的皮膚護理是很重要的。如果要用保濕劑，請在用普特彼軟膏后再用。

在使用普特彼軟膏后病人應(yīng)避免什么？

在用普特彼軟膏治療期間不要用紫外線治療、日光燈或曬床。

在用普特彼軟膏治療期間要限制陽光暴露，即使皮膚上沒有藥物。如果病人用藥后需要到戶外去，可穿件寬松的衣服蓋住治療區(qū)，避免接觸到陽光。醫(yī)生應(yīng)建議病人用適當(dāng)?shù)谋Ｗo免受陽光暴露。

不要用繃帶、衣服或縛裹包住治療區(qū)的皮膚。病人可以穿正常的衣物。

要避免將普特彼軟膏弄進眼睛或嘴巴中。不要吞咽普特彼軟膏。如果病人吞咽了普特彼軟膏，應(yīng)向其醫(yī)生求助。

孕婦及哺乳期婦女用藥

致畸作用：妊娠用藥分級C

目前還未對妊娠婦女局部應(yīng)用本品進行過足夠的適當(dāng)對照的研究。本品用于懷孕婦女的經(jīng)驗也非常有限，尚不足以對其在妊娠期間應(yīng)用的安全性進行評價。

對大鼠和家兔進行過全身性服用他克莫司的生殖毒性研究，當(dāng)給母體口服毒性劑量的藥物時胎兒產(chǎn)生不良反應(yīng)。在胚胎器官形成階段給家兔口服劑量為0.32和1.0mg/kg的他克莫司（以體表面積計，分別相當(dāng)于人用最大推薦劑量的0.04和0.12倍），對母兔產(chǎn)生毒性反應(yīng)，而且流產(chǎn)率升高。只是在更高劑量組見到有胎兒畸形和發(fā)育異常的比例升高。在胚胎器官形成階段給大鼠口服劑量為3.2mg/kg的他克莫司，對母鼠產(chǎn)生毒性反應(yīng)，并導(dǎo)致后期再吸收增加、產(chǎn)活胎數(shù)量減少、幼鼠體重和發(fā)育能力降低。在過了胚胎器官形成期后以及在哺乳期間，給妊娠大鼠口服1.0和3.2mg/kg（以體表面積計，相當(dāng)于人用最大推薦劑量的0.04和0.12倍）的他克莫司，可導(dǎo)致幼鼠體重下降。

未見到雄性或雌性動物生殖能力降低。

未對妊娠婦女全身性應(yīng)用他克莫司進行過適當(dāng)對照的研究。他克莫司可通過胎盤，在妊娠期間全身性服用他克莫司會導(dǎo)致新生兒高血鉀和腎功能紊亂。在妊娠期間只有在治療對母親的益處大于對胎兒的潛在危害時，才能使用本品。

雖然局部應(yīng)用本品后他克莫司的全身吸收相對于全身性用藥來說極少，但已知他克莫司可分泌至乳汁。由于可能會對哺乳嬰兒造成嚴(yán)重不良反應(yīng)，因此應(yīng)根據(jù)藥物治療對母親的重要性來決定是停止哺乳還是停止用藥。

兒童用藥

普特彼軟膏不適用于2歲以下的兒童

普特彼軟膏對正在發(fā)育的免疫系統(tǒng)的長期安全性和作用尚不清楚。

對總數(shù)達(dá)4400例的2-15歲的患者進行了4項研究：一項為12周的隨機賦形劑對照的研究，三項為期一到三年的開放安全性研究，其中2500例患者年齡為2至6歲。

這些研究中與應(yīng)用普特彼軟膏有關(guān)的最常見的不良反應(yīng)為皮膚燒灼感和瘙癢（見不良反應(yīng)）。與賦形劑組相比，接受普特彼軟膏0.03%治療的患者發(fā)生率高的較不常見的不良事件 - [5%是水痘帶狀皰疹（多為水痘）及褒皰疹。在開放安全性研究中，不良事件

（包括感染）的發(fā)生率并沒有隨用藥時間的延長或用藥劑量的增加而增加。在4400例用普特彼軟膏治療的患者中．24例 - 0.5%出現(xiàn)皰疹性濕疹。由于2歲以下的兒童患者應(yīng)用普特彼軟膏的安全性和有效性尚未建立，不推薦此年齡組的病人應(yīng)用普特彼軟膏。

在一項開放研究中，評價了23例接受0.03%他克莫司軟膏治療的2到12歲的中到重度特應(yīng)性皮炎患者應(yīng)用23價肺炎球菌多糖疫苗后的免疫應(yīng)答情況。所有患者均產(chǎn)生了保護性抗體滴度。與在另一項為期七個月、雙盲，觀察對腦膜炎球菌血清組C的免疫應(yīng)答的試驗中所見到的結(jié)果相似。受試者為2到11歲的中到重度特應(yīng)性皮炎患者，分為三組，分別為接受0.03%他克莫司軟膏治療組（121例），氫化可的松賦形劑組（111例），正常兒童組 - 44例。

11老年用藥

在III期臨床試驗中，有25例年齡在65歲及以上的患者接受了本品治療。這些患者發(fā)生不良事件的情況與其它成年患者一致。

藥理作用

他克莫司治療特應(yīng)性皮炎的作用機制還不清楚。雖然對他克莫司的作用機制已有一定了解，但是這些發(fā)現(xiàn)與特應(yīng)性皮炎的臨床關(guān)系還不明確。（咨詢電話：020*87607619）他克莫司已被證實可以抑制T淋巴細(xì)胞活化，首先與細(xì)胞內(nèi)蛋白FKBP-12結(jié)合，形成由他克莫司-FKBP-12、鈣、鈣調(diào)蛋白和鈣調(diào)磷酸酶構(gòu)成的復(fù)合物，從而抑制鈣調(diào)磷酸酶的磷酸酶活性，阻止活化T細(xì)胞核轉(zhuǎn)錄因子（NF-AT）的去磷酸化和易位，NF-AT這種核成分會啟動基因轉(zhuǎn)錄形成淋巴因子（例如IL-2，γ干擾素）。他克莫司還可以抑制編碼IL-3、IL-4、IL-5、GM-CSF和TNF-?的基因的轉(zhuǎn)錄，所有這些因子都參與早期階段的T細(xì)胞活化。此外，他克莫司可以抑制皮膚肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞內(nèi)已合成介質(zhì)的釋放，下調(diào)朗格罕細(xì)胞表面FCεRI的表達(dá)。

毒理作用

在為期26周的大鼠實驗和為期28天的家兔實驗中，每天外用他克莫司軟膏（0.03%-1%）后，在顯微鏡下觀察到皮膚變化（增生、表皮空泡形成、棘層肥厚、淺表炎癥）。由于這些皮膚變化與他克莫司濃度不相關(guān)，也見于賦形劑組，而空白對照組極少見，因而被認(rèn)為與賦形劑有關(guān)而與他克莫司本身無關(guān)。在大鼠中外用高濃度軟膏（基本上≥0.3%）觀察到全身毒性反應(yīng)，與經(jīng)口服或靜脈攝入后相似。

在為期52周的尤卡坦微型豬局部實驗中，肉眼或顯微鏡下所見的改變均被認(rèn)為與外用他克莫司（0.03%?0.3%）無關(guān)，因為在賦形劑對照組也觀察到同樣的改變。在對豚鼠進行的實驗中，他克莫司軟膏（0.03%?3%）不誘發(fā)接觸過敏或光敏化反應(yīng)，對白化無毛小鼠也不誘發(fā)皮膚光毒性。

在對細(xì)菌（沙門氏菌和大腸桿菌）或哺乳動物細(xì)胞（中國倉鼠肺細(xì)胞）進行的體外致突變試驗、體外CHO/HGPRT致突變試驗、以及對小鼠進行的體內(nèi)染色體畸變試驗中，都未發(fā)現(xiàn)他克莫司具有遺傳毒性的證據(jù)。他克莫司不會引起嚙齒類動物肝細(xì)胞發(fā)生非預(yù)期的DNA合成。

對雌性和雄性大鼠以及小鼠進行了他克莫司全身給藥的致癌性研究。在對小鼠進行為期80周和對大鼠進行為期104周的試驗中，當(dāng)日劑量分別達(dá)到3mg/kg體重（以AUC（藥時曲線下面積）計相當(dāng)于人用最大推薦劑量的9倍）和5mg/kg體重（以AUC計相當(dāng)于人用最大推薦劑量的3倍）時，發(fā)現(xiàn)腫瘤發(fā)生率與他克莫司的劑量無關(guān)。

對小鼠進行了一項為期104周的外用他克莫司軟膏（0.03%?3%）皮膚致癌作用研究，他克莫司的劑量相當(dāng)于1.1?118mg/kg/天或3.3?354mg/m2/天。在這項研究中，皮膚腫瘤的發(fā)生率極低，而且在室內(nèi)光線條件下局部使用他克莫司軟膏不會引起皮膚腫瘤形成。然而，小鼠皮膚致癌作用研究發(fā)現(xiàn)，接受高劑量的雄鼠（25/50）和雌鼠（27/50）的多形性淋巴瘤的發(fā)生率、以及接受高劑量的雌鼠（13/50）的未分化淋巴瘤的發(fā)生率的升高有統(tǒng)計學(xué)意義。在小鼠皮膚致癌性試驗中，當(dāng)每日給藥劑量為3.5mg/kg（0.1%他克莫司軟膏）（以AUC計相當(dāng)于人用最大推薦劑量的26倍）時觀察到淋巴瘤，當(dāng)每日給藥劑量為1.1mg/kg（0.03%他克莫司軟膏）（以AUC計相當(dāng)于人用最大推薦劑量的10倍）時未發(fā)現(xiàn)與用藥相關(guān)的腫瘤。

為期52周的光致癌性研究表明，無毛小鼠外用含量為0.1%及以上的他克莫司軟膏，同時接受紫外線照射（給藥及照射時間為40周，隨后觀察12周），其皮膚腫瘤發(fā)生的中位時間縮短。

對外用他克莫司未進行過生殖毒理學(xué)研究。給雄性和雌性大鼠口服他克莫司進行研究發(fā)現(xiàn)，大鼠生殖能力未受損傷。在雄性和雌性大鼠交配前和交配期間、以及母鼠在妊娠和哺乳期間，分別喂服1.0mg/kg他克莫司（以體表面積計，相當(dāng)于人用最大推薦劑量的0.12倍]，結(jié)果出現(xiàn)死胎和對雌性大鼠生殖的不良反應(yīng)，表現(xiàn)為著床胚胎流產(chǎn)率升高、未娩出和產(chǎn)出后不能存活的幼鼠數(shù)量增加。當(dāng)給藥劑量為3.2mg/kg（以體表面積計，相當(dāng)于人用最大推薦劑量的0.43倍）時，他克莫司與母鼠、公鼠的毒性和生殖毒性有關(guān)，表現(xiàn)為在發(fā)情期、分娩、幼鼠生存能力、幼鼠畸形等方面的不良反應(yīng)。

臨床試驗

綜合對49例成年特應(yīng)性皮炎患者進行的兩項藥代動力學(xué)研究的結(jié)果表明，局部應(yīng)用0.1%濃度的本品后，他克莫司會被吸收。單次或多次應(yīng)用0.1%濃度的本品后，血中他克莫司峰濃度介于檢測不出至20ng/ml之間，49例患者中有45例血藥峰濃度值低于5ng/ml。對20例兒童特應(yīng)性皮炎患者 - 年齡6-13歲進行的藥代動力學(xué)研究結(jié)果表明，應(yīng)用0.1%濃度的本品后，所有患者血中他克莫司峰濃度均低于1.6ng/ml。從血藥濃度來看，間歇性局部應(yīng)用本品長達(dá)一年也不會導(dǎo)致他克莫司在全身蓄積。局部應(yīng)用他克莫司的絕對生物利用度尚不清楚。以靜脈注射他克莫司的歷史數(shù)據(jù)作對比，特應(yīng)性皮炎患者局部應(yīng)用本品的相對生物利用度低于0.5%。在平均治療體表面積（BSA）達(dá)53%的成人中，局部應(yīng)用本品后的吸收量（即AUC）約比腎或肝移植患者將他克莫司作為免疫抑制劑口服的吸收量低30倍。能引起全身性作用的他克莫司最低血藥濃度目前尚不清楚。本品適用于因潛在危險而不宜使用傳統(tǒng)療法、或?qū)鹘y(tǒng)療法反應(yīng)不充分、或無法耐受傳統(tǒng)療法的中到重度特應(yīng)性皮炎患者，作為短期或間歇性長期治療。0.03%和0.1%濃度的本品均可用于成人，但只有0.03%濃度的本品可用于2歲及以上的兒童。